Ainda vivendo em um mundo que os odeia, os mutantes passam a sofrer uma discriminação ainda maior quando um novo mutante provoca um ataque ao Presidente dos Estados Unidos, quase matando-o. A notícia faz com que a sociedade se manifeste ainda mais contra os mutantes, fazendo com que ganhe força o projeto do registro de mutantes. William Stryker (Brian Cox), um militar que tem experiência em lidar com mutantes e uma ligação com o passado de Wolverine (Hugh Jackman), torna-se um dos porta-vozes deste pedido, além de se tornar o responsável por um plano que tem por meta erradicar de uma vez por todas os mutantes. Com a autorização do Presidente, Stryker inicia uma grande ofensiva contra os mutantes, invadindo a mansão do Professor Charles Xavier (Patrick Stewart) e forçando que Magneto (Ian McKellen), que fugiu da prisão, se una aos X-Men para combater Stryker.