Desde o ataque dos chitauri a Nova York, Tony Stark (Robert Downey Jr.) vem enfrentando dificuldades para dormir e, quando consegue, tem terríveis pesadelos. Ele teme não conseguir proteger sua namorada Pepper Potts (Gwyneth Paltrow) dos vários inimigos que passou a ter após vestir a armadura do Homem de Ferro. Um deles, o Mandarim (Ben Kingsley), decide atacá-lo com força total, destruindo sua mansão e colocando a vida de Pepper em risco. Para enfrentá-lo Stark precisará ressurgir do fundo do mar, para onde foi levado junto com os destroços da mansão, e superar seu maior medo: o de fracassar.