Megan Voorhess (Natasha Lyonne) é uma jovem garota que está possuída pelo demônio. Os padres McFeely (James Woods) e Harris (Andy Richter) partem em seu socorro, a fim de exorcizá-la, mas falham miseravelmente em sua missão, quando as línguas de Megan e do padre McFeely ficam presas e todos acabam vomitando sopa de ervilha uns nos outros. Um ano depois, Cindy Campbell (Anna Farris), Ray Maker (Shawn Wayans), Shorty Meeks (Marlon Wayans) e Brenda (Regina Hall) estão tentando esquecer os incidentes que ocorreram com o grupo no último Halloween. Neste contexto Cindy está apaixonada por Buddy (Christopher Masterson) e Ray continua indeciso sobre sua sexualidade, até que o Professor Oldman (Tim Curry) e seu assistente deficiente Dwight (David Cross) encomendam aos alunos um estudo sobre a Casa do Inferno, um lugar onde uma sessão frustrada de exorcismo ocorreu no passado. Mas o caos tem início quando Cindy encontra Hanson (Chris Elliott), o vigia louco da Casa do Inferno que possui uma mão deformada, fazendo com que o grupo desvende os vários mistérios que cercam o local.